Номифензин

Номифензин (Nomifensine)
Химическое соединение
ИЮПАК	(RS)-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-амин
Брутто- формула	C16H18N2
Мол. масса	238,328 г/моль
CAS	24526-64-5
PubChem	4528
Классификация
Фарм. группа	Антидепрессант
АТХ	N06AX04
Фармакокинетика
Метаболизм		Ион тетрагидрохинолония
Лекарственные формы
?
Способ введения
IV, oral, intravitreal
Торговые названия
Аливал, Меритал

Номифензин (другие названия: меритал, аливал) — лекарственное средство, антидепрессант. Является агонистом дофаминовых рецепторов непрямого действия.

Первое упоминание о номифензине в литературе датируется 1973 годом^[1]. Клинические испытания показали, что лекарственное средство имеет минимум побочных эффектов, является неседативным, не проявляет антихолинергических свойств и не взаимодействует с алкоголем. Это давало основания для того, чтобы считать номифензин антидепрессантом нового поколения, и открывало широкие возможности его использования в клинической практике.

Однако уже к 1980 году были выявлены побочные эффекты, в частности способность препарата вызывать наркотическую зависимость и развитие гемолитической анемии. Это стало причиной снятия препарата с производства и прекращения его использования в клинической практике. На сегодняшний день номифензин используют только изредка для лечения СДВГ и в научных исследованиях обратного захвата дофамина и механизмов действия наркотических препаратов.

Номифензин как лекарственный препарат — клиническая картина

Изобретение номифензина стало своеобразной революцией в лечении депрессии.

В отличие от антидепрессантов первого поколения, препарат почти не имел кардиотоксического и антихолинергического действия. Научная группа проф. Гараттини показала, что номифензин является в десять раз более слабым ингибитором обратного захвата 3H-NA в сердце, чем дезипрамин.^[2] В количестве 100 мг препарат не вызывает значительных изменений в сердечном ритме, систолическом и диастолическом давлении.^[3]

Существенным было отсутствие соматических, в частности антихолинергических эффектов, что показывали исследования, проведенные на животных. Также не было выявлено уменьшения функции слюновыделения.^[4]

Важным свойством номифензина был мягкий антиконвульсивный эффект, что открывал перспективы применения препарата для лечения эпилептических депрессивных больных. Седативный эффект также был сведен до минимума. ^[5]

С осторожностью лекарственный препарат применяли к агрессивным больным (только в комплексе с транквилизаторами) и к больным шизофренией, у которых уровень дофамина и так был повышен (номифензин назначали только вместе с нейролептиками)

Механизм действия

Механизм действия номифензина состоит в блокировке системы обратного захвата катехоламинов, что приводит к увеличению количества медиатора в межсинаптическом пространстве (антидепрессант выступает в роли агониста). При этом сильное влияние препарат оказывает на норадреналиновые рецепторы и слабое - на 5-гидрокситриптаминовые.^[6] Но в отличие от классических трициклических антидепрессантов, действие которых на этом органичивалось, номифензин зарекомендовал себя эффективным агонистом дофамина^[7]. Именно это свойство привело ученых к мысли о применении препарата для лечения расстройств экстрапирамидной, эндокринной систем и болезни Паркинсона.

Применение номифензина в лечении болезни Паркинсона^[8]

Исследования на животных показали, что оптимальные лекарства против Паркинсонизма должны быть одновременно агонистами норадренергической и дофаминэргической систем^[9]. Следовательно, номифензин автоматически становился потенциальным лекарственным препаратом в борьбе с этой болезнью.

В клинических испытаниях принимали участие 20 пациентов. Исследования показали, что номифензин является эффективным препаратом при лечении Паркинсонизма. Все тесты показали значительные улучшения, в частности при оценке функционирования опорно-двигательной системы пациентов (одевание, движение, письмо).

Побочные эффекты были похожи на те, что возникают при лечении L-дофой и бромокриптином. Чаще всего это были дискинезия (50 % пациентов), рвота (20 %); иногда нарушение речи, вестибулярной системы и головные боли (5 %). Все нежелательные проявления зависели от дозы препарата и исчезали сразу после прекращения применения

Побочные эффекты. Прекращение использования в клинической практике

Начиная с 80-х годов участились сведения о побочных эффектах лекарственного препарата. Наблюдались случаи развития гемолитической анемии у пациентов при лечении номифензином^[10],^[11]. Было доказано также токсическое действие препарата на печень^[12],^[13]. Причиной такой токсичности было его химическое строение, а именно наличие тетрагидрохинолонового фрагмента и ароматической аминогруппы. Как известно, соединения с анилиновой структурой имеют токсическое влияние на печень и кровь^[14]. В статье американских ученых показан один из возможных путей метаболизма номифензина до иона тетрагидрохинолония под действием МАО или комплекса гемоглобина с перекисью водорода^[15].

Применение номифензина в лечебной практике было прекращено в 1985 году. В наше время меритал используют только в качестве модельного соединения при исследовании механизмов обратного захвата дофамина.

Ссылки

1. ↑ Hoffmann, I (1973). «8-amino-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, a new antidepressant.». Arzneimittel-Forsch. 23: 45-50.
2. ↑ Hoechst, AG. «». internal report.
3. ↑ Biamino, G (1975). «Wirkung von trizyklischen Antidepressiva und von Nomifensin auf die kontraktilen Eigenschaften des isolierten Papillarmuskels und auf den Tonus der glatten Gefaissmuskulatur». Z.Kardiol 64(2): 90.
4. ↑ McClelland, T.A. (1977). «A clinical comparison of nomifensine and amitriptyline». Br. J.clin. Pharmac. 4: 233S-236S.
5. ↑ Jaaskelainen, J. (1976). «Do tricyclic antidepressants work?». Lancet 1: 424.
6. ↑ Schacht, U (1974). «Effect of nomifensine, a new antidepressant on uptake of noradrenaline and serotonin and on release of noradrenaline in rat brain synaptosomes». Biochem. Pharmac. 23: 3413-3422.
7. ↑ Hunt, P (1974). «Nomifensine: a new potent inhibitor of dopamine uptake into synaptosomes from rat brain corpus striatum.». J. Pharm. Pharmac. 26: 370-371.
8. ↑ Teychenne, PF (1976). «Nomifensine in Parkinsonism». Journal of and Neurology, Neurosurgery, Psychiatry 39: 1219-1221.
9. ↑ Hornykiewicz, O (1973). «Mechanism of action of L-dopa in parkinsonism». Advances in Neurology 2: 1-11.
10. ↑ Salama, A (1975). «The role of metabolite-specific antibodies in nomifensine-dependent immune hemolytic anemia». N Engl J Med 313: 469–474.
11. ↑ Stonier, PD (2002). «Nomifensine and haemolytic anemia». Pharmacovigilance(Mann RD and Andrews EB eds): 155-156.
12. ↑ Nielsen, JL (1981). «Drug fever due to nomifensine treatment in patients with endogenous depression». Int Pharmacopsychiatry 16: 66–68.
13. ↑ Kummer, H (1985). «Granulomatous hepatitis caused by nomifensine». J Suisse Med 115: 1674–1678.
14. ↑ Kalgutka, AS (2005). «A comprehensive listing of bioactivation pathways of organic functional groups». Curr Drug Metab 6: 161–225.
15. ↑ Obach, RS (2006). «Metabolism of nomifensine to a dihydroisoquinolinium ion metabolite by human myeloperoxidase, hemoglobin, monoamineoxidase A, and cytochrom EP450 enzymes». Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Drug Metabolism 34: 1310–1316.